Struktur faktor nekrosis tumor (TNF), mekanisme aksi, fungsi

Dia Faktor nekrosis tumor (TNF), juga dikenal sebagai caquectin, adalah protein yang diproduksi secara alami dalam sel fagositik atau makrofag dari tubuh manusia dan hewan mamalia lainnya. Ini adalah sittoquine yang sangat penting yang berpartisipasi dalam proses fisiologis normal dan beragam proses patologis tubuh.

Penemuannya berasal dari lebih dari 100 tahun yang lalu, saat w. Coley menggunakan ekstrak bakteri mentah untuk mengobati tumor pada pasien yang berbeda dan menemukan bahwa ekstrak ini memiliki kemampuan untuk menginduksi nekrosis tumor ini, sambil memicu reaksi inflamasi sistemik pada pasien pada pasien.

Faktor tikus alfa nekrosis tumor (Sumber: TK Vallery/CC BY-SA (https: // CreativeCommons.Org/lisensi/by-sa/3.0) Via Wikimedia Commons)

Stimulator "proinflamasi" utama yang diaktifkan oleh ekstrak bakteri yang digunakan oleh Coley diidentifikasi pada tahun 1975, menunjukkan bahwa faktor protein dalam serum pasien yang diobati menyebabkan lisis tumor, di mana nama yang mengidentifikasi kelompok ini dari kelompok ini muncul protein (TNF -α).

Kira -kira 10 tahun kemudian, pada tahun 1984, gen "faktor nekrosis tumor" diisolasi dan dikarakterisasi, dan pada saat yang sama protein lain yang serupa diisolasi dan dimurnikan dalam limfosit T, yang disebut "lymphotoxin T alpha T" (TLα), yang kemudian terkenal sebagai faktor TNF-β.

Saat ini, banyak protein yang mirip dengan TNF yang awalnya dijelaskan telah didefinisikan, yang membentuk keluarga protein TNF (tipe faktor nekrosis tumor) dan termasuk TNF-α, protein TNF-β, ligan CD40 (CD40L), ligan FAS (ligan (ligan (CD40 (CD40L), ligan (ligan (ligan (CD40L) (ligan (ligan (CD40L), ligan (ligan (CD40L) (ligan (CD40L) (ligan (CD40L) (ligan (CD40L) (ligan (CD40L) (ligan (CD40L) (ligan (CD40L) (CD40 (CD40 (CD40 Fasl) dan banyak lainnya.

[TOC]

Struktur

Di tingkat gen

Gen pengkodean untuk protein TNF-α ditemukan dalam kromosom 6 (kromosom 17 pada tikus) dan yang mengkode protein TNF-β mendahului yang sebelumnya dalam kedua kasus (manusia dan hewan pengerat). Kedua gen ini dalam satu salinan dan memiliki ukuran perkiraan 3 kb.

Mengingat fakta bahwa urutan yang sesuai dengan wilayah promosi gen TNF-α memiliki beberapa situs serikat untuk faktor transkripsi yang dikenal sebagai "faktor nuklir kappa b" (NF-κB), banyak penulis menganggap bahwa ekspresi mereka tergantung pada faktor ini.

Wilayah promotor gen TNF-β, di sisi lain, memiliki urutan penyatuan untuk protein lain yang dikenal sebagai "Grup Mobilitas Tinggi 1" (HMG-1, dari Bahasa Inggris Grup Mobilitas Tinggi 1).

Dapat melayani Anda: myosin: karakteristik, struktur, jenis dan fungsi

Pada tingkat protein

Dua bentuk faktor nekrosis tumor alfa telah dijelaskan, satu yang terkait dengan membran (MTNF-α) dan lainnya yang selalu larut (STNF-α). Faktor nekrosis tumor beta, di sisi lain, hanya ada dalam bentuk larut (STNF-β).

Pada manusia, bentuk membran TNF-α terdiri dari polipeptida lebih dari 150 limbah asam amino, yang melekat pada urutan "pemimpin" dari 76 asam amino tambahan. Ini memiliki berat molekul yang jelas sekitar 26 kDa.

Translokasi protein ini ke membran terjadi selama sintesis dan bentuk ini "dikonversi" menjadi bentuk larut (17 kDa) oleh enzim yang dikenal sebagai "enzim konversi TNF-α", yang mampu mengubah MTNF-α menjadi STNF -α.

Mekanisme aksi

Protein milik kelompok faktor nekrosis tumor (TNF) mengerahkan fungsinya terutama berkat hubungannya dengan reseptor spesifik dalam sel tubuh manusia dan hewan lainnya.

Ada dua jenis reseptor untuk protein TNF dalam membran plasma dari banyak sel tubuh, dengan pengecualian eritrosit: reseptor tipe I (TNFR-55) dan reseptor tipe II (TNFR-75).

Kedua jenis reseptor memiliki homologi struktural sehubungan dengan situs serikat ekstraseluler untuk protein TNF dan juga mengikatnya dengan afinitas yang setara. Mereka berbeda, kemudian, dalam rute pensinyalan intraseluler yang diaktifkan setelah proses pengikatan penerima ligan telah terjadi.

Kematian sel atau kelangsungan hidup yang dimediasi oleh protein TNF. Di sebelah kiri grafik, rute apoptosis ditampilkan dan rute "survival" (Sumber: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden/CC oleh (https: // CreativeCommons.Org/lisensi/oleh/1.0) Via Wikimedia Commons)

Interaksi ligan-reseptor TNF dengan salah satu reseptornya mempromosikan penyatuan tiga reseptor ke trimer terlarut dari TNF-α (trimerisasi reseptor), dan mengatakan interaksi memicu respons seluler bahkan ketika hanya 10% dari reseptor yang terjadi sibuk.

Union di reseptor tipe I

Union reseptor ligan dengan reseptor tipe I berfungsi sebagai "platform rekrutmen" dari protein pensinyalan lainnya dalam domain sitosolik reseptor (bagian internal). Di antara protein ini, yang pertama "mendapatkan" adalah tradd atau protein protein dengan domain kematian yang terkait dengan reseptor TNFR-1 (bahasa Inggris Protein domain kematian terkait TNFR-1).

Rute pensinyalan TNFR1. Garis abu -abu terputus mewakili beberapa langkah.

Selanjutnya, tiga mediator tambahan direkrut: protein interaksi dengan penerima 1 (RIP1, dari bahasa Inggris Protein yang memicu penerima 1), Protein dengan domain kematian yang terkait dengan FAS (FADD, bahasa Inggris Protein domain kematian terkait FAS) dan faktor 2 yang terkait dengan penerima TNF (TRAF2, Bahasa Inggris Faktor 2-terkait-reseptor TNF).

Dapat melayani Anda: fenilalanin: karakteristik, fungsi, biosintesis, makanan

Reseptor tipe II

Saat TNF berikatan dengan reseptor tipe II, ini menghasilkan perekrutan langsung protein TRAF2, yang pada gilirannya merekrut protein TRAF1. Protein ini mengaktifkan rute protein MAPK (dari bahasa Inggris Protein kinase yang diaktifkan mitogen), sangat penting dari sudut pandang pensinyalan intraseluler dalam eukariota.

Banyak rute pensinyalan yang diaktifkan setelah penyatuan faktor TNF ke reseptornya juga terkait dengan aktivasi faktor transkripsi spesifik, yang memicu respons umum yang telah digambarkan sebagai "efek" biologis dari protein TNF.

Fungsi

Protein TNF-α terutama diproduksi oleh makrofag sistem kekebalan tubuh, sedangkan protein TNF-β diproduksi oleh limfosit T. Namun, telah ditunjukkan bahwa sel -sel tubuh lain juga menghasilkan faktor -faktor ini, meskipun pada tingkat yang lebih rendah.

Faktor nekrosis tumor telah sangat dipelajari karena implikasinya dalam proses fisiologis normal, serta dalam proses patologis inflamasi akut dan kronis, pada penyakit autoimun dan dalam proses inflamasi terkait dengan berbagai jenis kanker.

Protein ini terkait dengan penurunan berat badan yang cepat pada pasien yang menderita infeksi bakteri akut, yang menderita kanker dan yang melewati "bentrokan" septik.

Tiga aktivitas biologis yang berbeda telah dijelaskan untuk faktor nekrosis tumor:

- sitotoksisitas terhadap sel tumor

- Penindasan lipoprotein lipase adiposit (LPL) dan

- Pengurangan potensi istirahat membran miosit (sel otot).

Bentuk membran TNF-α mempromosikan sitotoksisitas dan telah terlibat dalam aktivitas parakrin TNF di jaringan tertentu.

Ketika stimulus sebagai endotoksin bakteri dirasakan, bentuk ini adalah TNF aktif proteolypro dalam serum dan cairan tubuh lainnya.

Dapat melayani Anda: enzim: operasi dan contoh

Di antara fungsi biologisnya, protein TNF juga dapat berkontribusi pada aktivasi dan migrasi limfosit dan leukosit, serta meningkatkan proliferasi sel, diferensiasi dan apoptosis.

Inhibitor

Banyak dokter yang merawat resep inhibitor protein TNF untuk pasien dengan penyakit autoimun (terapi anti-TNF). Di antara zat -zat ini adalah: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab dan Certolizumab Pegol.

Bentuk penggunaan yang paling umum adalah dengan suntikan subkutan di paha atau perut, dan bahkan infus vena langsung dipraktikkan. Terlepas dari seberapa banyak zat ini dapat membantu pasien tertentu, ada beberapa efek buruk yang terkait dengan penggunaannya, di antaranya merupakan peningkatan risiko kontrak infeksi seperti tuberkulosis atau infeksi jamur lainnya.

Inhibitor non -farmakologis "alami"

Beberapa fragmen "potong" protein TNF (tipe I dan tipe II) juga dikenal sebagai protein Union TNF (TNF-BPS, bahasa Inggris Pengikat protein faktor nekrosis tumor) telah terdeteksi dalam urin pasien dengan kanker, AIDS atau sepsis.

Dalam beberapa kasus, fragmen-fragmen ini menghambat atau menetralkan aktivitas protein TNF, karena mereka menghindari interaksi reseptor ligan.

Inhibitor "alami" lainnya dari protein TNF telah terdeteksi pada beberapa produk tanaman yang berasal dari kunyit dan granat, meskipun penelitian masih dilakukan dalam hal ini.

Referensi

1. Baud, v., & Karin, M. (2001). Transduksi sinyal oleh faktor nekrosis tumor dan kerabatnya. Tren Biologi Sel, 11 (9), 372-377.
2. Chu, w. M. (2013). Faktor nekrosis tumor. Kanker Lotters, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolia, g. D., & Ivkiv, l. B. (2016). Biologi TNF, mekanisme patogenik dan strategi terapi yang muncul. Ulasan Alam Rheumatology, 12 (1), 49.
4. Lis, k., Kuzawińska, atau., & Bałkowiec -kra, dan. (2014). Necrosis tumor inhibitor-state factor of lega. Arsip Ilmu Kedokteran: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, md, k. J., & Cerami, ph. Memberi. (1994). Faktor tumor nekrosis: sitokin pleiototropik dan target terapeutik. Tinjauan Tahunan Kedokteran, 45 (1), 491-503.
6. Wu, h., & Hymowitz, s. G. (2010). Struktur dan fungsi faktor nekrosis tumor (TNF) di permukaan sel. Dalam Buku Pegangan Pensinyalan Sel (PP. 265-275). Pers Akademik.