Struktur Prostaglandin, Sintesis, Fungsi, Inhibitor

Itu prostaglandin Mereka adalah zat yang mirip dengan hormon produksi dan aksi lokal, dengan kehidupan yang sangat singkat, terdiri dari asam lemak tak jenuh ganda dan teroksigenasi, dengan spektrum luas efek daya yang kuat. Mereka diproduksi oleh sebagian besar eukariota, dan hampir semua organ dan jenis sel.

Prostaglandin (disingkat PG) berutang nama mereka yang pertama kali mereka terisolasi dari prostat domba. Mereka adalah anggota keluarga asam lemak esensial yang disebut eicosanoids, menyinggung karakteristik mereka memiliki 20 karbon (akar Yunani "eikosi", yang digunakan untuk membentuk istilah ini, berarti dua puluh).

Sumber: Calvero. [Area publik]

Terlepas dari multifungsi mereka, semua prostaglandin memiliki struktur molekul dasar yang sama. Mereka berasal dari asam arakidonat, yang pada gilirannya berasal dari fosfolipid membran sel.

Saat diperlukan, mereka dilepaskan, digunakan dan terdegradasi menjadi senyawa yang tidak aktif, semua tanpa bermigrasi dari jaringan tempat mereka disintesis.

Prostaglandin berbeda dari hormon dalam: 1) tidak dapat diproduksi oleh kelenjar khusus; dan 2) tidak disimpan, dan tidak diangkut dari situs sintesis Anda. Fakta terakhir ini adalah karena fakta bahwa mereka terdegradasi dalam beberapa detik. Namun, terkadang mereka disebut autocoids, atau hormon jaringan.

[TOC]

Sejarah

Pada 1930, r. Kurzrok dan c. C. Lieb mengatakan bahwa endometrium uterus manusia berkontraksi dan santai berirama saat terpapar semen. Pada tahun 1935, u. S. Von Euler mengatakan bahwa jenis kontraksi ini disebabkan oleh aksi jenis lipid tak jenuh sampai saat itu tidak diketahui, yang ia sebut prostaglandin.

Pada tahun 1957, s. Bergström dan J. Sjövall pertama kali merujuk sintesis dari asam arakidonat dan isolasi dalam bentuk kristal prostagandin (PGF_2α). Pada tahun 1960, para penulis ini mengatakan telah memurnikan prostaglandin kedua (PGE₂).

Antara 1962 dan 1966, tim S. Bergström (bekerja sama dengan B. Samuelsson) dan D. KE. Van Dorp mengatakan dia telah mencapai sintesis PGE₂ dari asam Araquidonic dan telah menjelaskan struktur kristal PGF_2α Dan PGE₂.

Penemuan ini memungkinkan sintesis prostaglandin dalam jumlah yang cukup untuk melakukan studi farmakologis. Pada tahun 1971, j. R. Vane mengatakan bahwa aspirin dan agen anti -inflamasi non -steroidal menghambat sintesis prostaglandin.

Untuk penelitiannya tentang prostaglandin, s. von Euler pada tahun 1970, dan s. Bergström, b. Samuelsson dan R. Vane pada tahun 1982, mereka menerima Hadiah Nobel dalam Kedokteran dan Fisiologi.

Struktur

Prostaglandin berasal dari lipid hipotetis, yang disebut asam prostanoat, dengan 20 atom karbon, di mana yang dihitung dari 8 hingga 12 membentuk cincin siklopentano, dan yang dihitung dari 1 hingga 7, dan dari 12 hingga 20, mereka membentuk dua rantai paralel ( disebut r1 dan r2) yang dimulai dari cincin tersebut.

Ada 16 atau lebih prostaglandin, sebagian besar ditambahkan dengan akronim PG, di mana huruf ketiga (A-I) ditambahkan yang menunjukkan substituen cincin cyclopentano, dan subskrip yang terdiri dari angka yang menunjukkan jumlah tautan ganda di R1 dan dan subskrip R2, dan kadang -kadang juga untuk simbol, yang menunjukkan detail struktural lainnya.

Pengganti cincin cycopentano bisa, misalnya: a = keton α,β-tak jenuh (PGA); E = β-Hydroxicotones (PGE); F = 1,3-dioles (PGF). PGA-PGI adalah kelompok prostaglandin utama.

Dalam kasus PGF₂, Akronim menunjukkan bahwa itu adalah prostaglandin dari kelompok F dengan dua obligasi rangkap dalam R1 dan R2. Dalam kasus PGF_α, α Menunjukkan bahwa kelompok OH Carbon 9 berada di sisi yang sama dari cincin siklopentano sebagai R1, sedangkan di PGF_β, β Menunjukkan sebaliknya.

Dapat melayani Anda: Penyerbukan: Proses, Jenis, dan Pentingnya Lingkungan

Perpaduan

Sintesis prostaglandin meningkat dalam rangsangan respons yang mengganggu membran sel, seperti iritasi kimia, infeksi, atau trauma mekanik. Mediator inflamasi, seperti sitokin dan pelengkap, memicu proses ini.

Hidrolisis fosfolipase ke₂ Membuat fosfolipid dari membran sel berubah menjadi asam arakidonat, prekursor ke sebagian besar eikosanoid. Katalisis siklooksigenase (enzim Cox), juga disebut prostaglandin synthes₂.

Sel manusia menghasilkan dua isoform siklooksigenase, COX-1 dan COX-2. Ini berbagi 60% homologi pada tingkat asam amino dan serupa dalam struktur tiga dimensi, namun mereka dikodekan oleh gen kromosom yang berbeda.

COX-1 dan COX-2 mengkatalisasi dua langkah reaksi: 1) Pembentukan cincin bersepeda dan penambahan dua atau₂, Untuk membentuk pgg₂; 2) Konversi kelompok hidroperoksida dalam kelompok OH, untuk membentuk PGH₂. Dengan tindakan enzim lain, PGH₂ Itu berubah menjadi prostaglandin lainnya.

Meskipun mengkatalisasi langkah-langkah reaksi yang sama, perbedaan dalam lokasi sel, ekspresi, regulasi dan persyaratan substrat antara COX-1 dan COX-2 menentukan bahwa masing-masing memprakarsai sintesis prostaglandin yang berbeda secara struktural dan fungsional.

Fungsi

Karena spektrum mode aksi dan efek fisiologisnya sangat luas, sulit untuk menguraikan daftar fungsi prostaglandin yang lengkap dan terperinci.

Secara umum, fungsi -fungsi ini dapat diklasifikasikan berdasarkan dua enzim Cox yang terlibat (baru -baru ini, keberadaan enzim Cox ketiga) telah dinaikkan.

COX-1 mempromosikan sintesis permanen prostaglandin, yang diperlukan untuk homeostasis tubuh sehari-hari, yang memodulasi aliran darah, kontraksi dan relaksasi otot-otot sistem pencernaan dan pernapasan, suhu, proliferasi mukosa lambung dan usus, pengoperasian trombosit dan antitrombogenesisesisesisesisesisesis.

COX-2 mempromosikan sintesis sementara prostaglandin, yang diperlukan untuk proses fisiologis akhirnya atau untuk penyembuhan penyakit atau kerusakan traumatis, yang memodulasi peradangan, demam, nyeri, penyembuhan, adaptasi terhadap stres ginjal, deposisi tulang trabekuler, ovulasi, plasentasi, Kontraksi dan tenaga uterus.

Reseptor

Untuk memenuhi beragam fungsinya, prostaglandin harus terikat pada reseptor (protein permukaan tempat mereka tetap) khusus untuk sel target. Mode aksi prostaglandin mungkin lebih sedikit tergantung pada struktur molekulnya daripada pada reseptor ini.

Ada reseptor prostaglandin di semua jaringan tubuh. Meskipun reseptor ini memiliki karakteristik struktural yang umum, mereka menunjukkan spesifisitas terhadap kelompok prostaglandin primer.

Misalnya, PGE₂ berikatan dengan reseptor DP, EP_1, Ep₂, Ep₃ dan Ep₄; PGI₂ berikatan dengan penerima IP; PGF_2α bergabung dengan penerima FP; Txa₂ berikatan dengan penerima TP.

Prostaglandin dan reseptor ini bertindak bersama dengan sekelompok molekul pengatur yang disebut protein G, yang mampu mengirim sinyal melalui membran sel, yang disebut transduksi.

Melalui mekanisme molekuler yang kompleks, protein G bertindak sebagai sakelar yang dapat dimatikan atau dihidupkan.

Ini dapat melayani Anda: Toronjil: Karakteristik, Habitat, Properti, Budidaya, Perawatan

Peradangan

Empat gejala klasik peradangan adalah edema, perona pipi, suhu tinggi dan nyeri. Peradangan Respon sistem kekebalan terhadap trauma mekanis, agen kimia, luka bakar, infeksi dan berbagai patologi. Ini adalah adaptasi yang biasanya memungkinkan untuk menyembuhkan jaringan dan mengembalikan keseimbangan fisiologis.

Peradangan persisten dapat terlibat dalam pengembangan kerusakan jaringan dan organik, radang sendi, kanker, dan penyakit autoimun, kardiovaskular dan neurodegeneratif. Tiga prostaglandin, khususnya PGE₂, PGI₂ dan pgd₂, Mereka memiliki peran mendasar dalam pengembangan dan durasi peradangan.

Pge₂ Itu adalah prostaglandin yang paling banyak dan beragam. Ini sangat menarik karena terlibat dalam empat gejala peradangan klasik.

Menyebabkan edema, perona pipi dan peningkatan suhu karena pelebaran arteri dan permeabilitas pembuluh darah meningkat. Menghasilkan rasa sakit karena bertindak langsung pada sistem saraf.

PGI₂ Ini adalah vasodilator yang sangat penting dalam regulasi homeostasis jantung. Ini adalah prostaglandin yang paling berlimpah dalam cairan sinovial sendi rematik. PGD₂ Ini ada di sistem saraf dan di jaringan perifer. Kedua prostaglandin menyebabkan edema akut dan nyeri.

Inhibitor

Asam asetilsalilat (AAC), atau aspirin, adalah pedagang dari tahun 1899 oleh perusahaan farmasi Jerman Bayer. Pada tahun 1971, ditentukan bahwa tindakan aspirin menghambat sintesis prostaglandin.

Bentuk AAC, dengan asetilasi, ikatan kovalen dengan situs aktif enzim cycloxygenas (COX-1, COX-2). Reaksi ini tidak dapat diubah, dan menghasilkan kompleks AAC-cox yang tidak aktif. Dalam hal ini, sel harus menghasilkan molekul Cox baru untuk melanjutkan produksi prostaglandin.

Penghambatan produksi prostaglandin mengurangi peradangan dan rasa sakit yang disebabkan oleh mereka. Namun, fungsi penting lainnya juga terpengaruh.

Prostaglandin memodulasi regenerasi mukosa lambung yang melindungi perut asam dan enzimnya sendiri. Hilangnya integritas mukosa ini dapat menyebabkan penampilan bisul.

Selain AAC, banyak tindakan anti -inflamasi non -steroidal lainnya (NSAID) yang menghambat sintesis prostaglandin dengan inaktivasi enzim Cox.

Beberapa NSAID (dalam tanda kurung beberapa nama komersial mereka) penggunaan umum adalah: acetaminophen atau parasetamol (tylenol^®), Diclofenac (Voltaran^®), Etodolac (Lodine^®), Ibuprofen (motrin^®), Indometasin^®), Ketoprofen (orudis^®), Meloxicam (movimex^®), Naproxen (Naprosyn^®), Piroxicam (feldene^®).

Penyakit terkait

Gangguan dalam produksi dan aksi prostaglandin terlibat dalam masalah reproduksi, proses peradangan, penyakit kardiovaskular dan kanker.

Prostaglandin sangat penting dalam: 1) kontraksi otot polos dan peradangan, yang mempengaruhi siklus menstruasi dan persalinan; 2) respons imun, yang mempengaruhi implementasi ovula dan pemeliharaan kehamilan; 3) Nada pembuluh darah, yang mempengaruhi ketegangan darah selama kehamilan.

Di antara masalah reproduksi yang disebabkan oleh kegagalan dalam regulasi prostaglandin adalah dismenore, endometriosis, menorrhagia, infertilitas, aborsi spontan dan hipertensi kehamilan.

Prostaglandin mengontrol proses peradangan tubuh dan kontraksi bronkus. Saat peradangan meluas lebih dari biasanya, rheumatoid arthritis, uveitis (peradangan mata) dan berbagai penyakit alergi, termasuk asma, dapat berkembang.

Prostaglandin Mengontrol Homeostasis Kardiovaskular dan Aktivitas Sel Vaskular. Ketika aktivitas prostaglandin rusak, infark, trombosis, trombofilia, perdarahan abnormal, aterosklerosis dan penyakit pembuluh darah perifer dapat terjadi.

Dapat melayani Anda: kelimpahan relatif

Prostaglandin memiliki efek imunosupresif, dan dapat mengaktifkan karsinogen, mendukung perkembangan kanker. Ekspresi berlebih dari enzim COX-2 dapat mempercepat perkembangan tumor.

Penggunaan klinis

Prostaglandin masuk ke adegan klinis dari tahun 1990. Mereka sangat mendasar untuk pengobatan glaukoma karena kapasitas kuatnya untuk mengurangi tekanan intraokular.

Prostaciclina (PGF₂) adalah penghambat agregasi trombosit yang paling kuat. Mengabaikan agregasi trombosit yang sudah ada dalam sistem peredaran darah. Prostaciclin bermanfaat dalam pengobatan pasien dengan hipertensi paru.

PGE₁ Dan pge₂ Sintetis digunakan untuk menginduksi persalinan. PGE₁ Itu juga digunakan untuk menjaga Ductus arteriosus Dalam kasus penyakit jantung bawaan anak.

Pengobatan dengan prostaglandin eksogen dapat membantu dalam kasus -kasus di mana produksi prostaglandin endogen buruk.

Contoh prostaglandin

Pge₂ Ini adalah prostaglandin yang ada di berbagai jaringan terbesar, jadi memiliki fungsi yang sangat bervariasi. Ini mengintervensi respons terhadap rasa sakit, vasodilatasi (melindungi dari iskemia) dan bronkokonstriksi, perlindungan lambung (memodulasi sekresi asam dan aliran darah lambung), produksi lendir dan demam.

Di endometrium, konsentrasi PGE₂ Ini meningkat dalam fase lute dari siklus menstruasi, mencapai maksimum selama menstruasi, menunjukkan bahwa prostaglandin ini memiliki peran penting dalam kesuburan wanita.

PGD₂ Ini ada di sistem saraf pusat dan di jaringan perifer. Ini memiliki kapasitas homeostatik dan radang. Campur tangan dalam kontrol tidur dan persepsi nyeri. Itu terlibat dalam penyakit Alzheimer dan asma.

PGF_2α Ini ada di otot -otot polos bronkus, pembuluh darah dan rahim. Campur tangan dalam bronkokonstriksi dan nada pembuluh darah. Itu dapat menyebabkan aborsi.

Tromboxans a₂ dan B₂ (TXA₂, Txb₂) Mereka adalah prostaglandin yang ada di trombosit. Prostaciclina (PGF₂) adalah prostaglandin yang ada di endotelium arteri.

Txa₂ dan txb₂ Mereka adalah vasokonstriktor yang mempromosikan agregasi trombosit. PGF₂ sebaliknya. Homeostasis sistem peredaran darah tergantung pada interaksi antara prostaglandin ini.

Referensi

1. Kari, s. L. 2005. Obat anti -inflamasi nonsteroid: ulasan. Jurnal Asosiasi Rumah Sakit Hewan Amerika, 41, 298-309.
2. Díaz-González, f., Sánchez-Madrid, f. 2015. NSAID: Mempelajari trik baru dari narkoba lama. Jurnal Eropa Imunologi, 45, 679-686.
3. Golan, d. DAN., Armstrong, e. J., Armstrong, a. W. 2017. Prinsip Farmakologi: Dasar Patofisiologis Terapi Obat. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greley, w. J. 1987. Prostaglandin dan Sistem Kardiovaskular: Tinjauan dan Pembaruan. Jurnal Anestesi Kardiotoraks, 1, 331-349.
5. Tanda, f., Furstenberger, g. 1999. Prostaglandin, leukotrien, dan eikosanoid lainnya - dari biogenesis hingga aplikasi klinis. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, s. B. 2006. Prostaglandin dalam kesehatan dan penyakit: tinjauan umum. Seminar dalam radang sendi dan rematik, 36, 37-49.
7. Pace-Asciak, c., Grastrom, e. 1983. Prostaglandin dan zat terkait. Elsevier, Amsterdam.
8. Rictiti, e., Fitzgerald, g. KE. 2011. Prostaglandin dan peradangan. Arteriosklerosis, trombosis, dan biologi vaskular, doi: 10.1161/atvbaha.110.207449.
9. Silpa, s. R. 2014. Prostaglandin dan jenisnya. Pharmatutero, 2; 31-37.
10. Voet, d., Voet, J. G., Pratt, c. W. 2008. Dasar -dasar Biokimia - Kehidupan di Tingkat Molekuler. Wiley, Hoboken.