Topoisomerase Apa, karakteristik, fungsi, jenis

Itu Topoisomerase Mereka adalah jenis enzim isomeraft yang memodifikasi topologi asam deoksiribonukleat (DNA), menghasilkan baik yang melelahkan dan keriting dan tumpang tindihnya.

Enzim ini memiliki peran spesifik dalam menghilangkan tegangan torsional dalam DNA sehingga proses penting seperti itu dapat terjadi, transkripsi DNA dalam asam ribonukleat messenger (RNAM) dan rekombinasi DNA.

Topoisomerase II, Wikimedia Commons

Enzim topoisomerase hadir di kedua sel eukariotik dan sel prokariotik. Keberadaannya diprediksi oleh para ilmuwan Watson dan Crick, ketika mengevaluasi keterbatasan yang disajikan struktur DNA untuk memungkinkan akses ke informasi mereka (disimpan dalam urutan nukleotida).

Untuk memahami fungsi topoisomerase, harus dipertimbangkan bahwa DNA memiliki struktur baling -baling ganda yang stabil, dengan rantai digulung satu di yang lain.

Rantai linier ini dibentuk oleh 2-dechexiribosas yang dihubungkan oleh 5'-3 'fosfodi-foser.

Studi topologi molekul DNA telah menunjukkan bahwa ini dapat mengasumsikan beberapa konformasi tergantung pada tegangan torsi mereka: dari keadaan santai, hingga keadaan pendaftaran yang berbeda yang memungkinkan pemadatan mereka.

Molekul DNA dengan konformasi yang berbeda disebut topoisomer. Dengan demikian, kita dapat menyimpulkan bahwa topoisomerase I dan II, dapat meningkatkan atau mengurangi ketegangan torsi molekul DNA, membentuk topoisomer yang berbeda.

Di antara kemungkinan topoisomer DNA, konformasi yang paling umum adalah superstrane, yang sangat kompak. Namun, baling -baling ganda DNA juga harus dilepas oleh topoisomerase selama beberapa proses molekuler.

Karakteristik

Mekanisme Tindakan Umum

Beberapa topoisomerase hanya dapat melonggarkan overwrite negatif DNA, atau kedua superstrans DNA: positif dan negatif.

Jika DNA dinamis melingkar melepaskan pada sumbu longitudinal dan levogira kembali (ke arah jarum jam), dikatakan bahwa ia tumpang tindih secara negatif tumpang tindih secara negatif. Jika pengembalian dekstrogiral (bertentangan dengan jarum jam), itu kewalahan secara positif.

Speaker melingkar melingkar DNA negatif, santai dan secara positif kewalahan. Sumber: fdardel [cc by-sa 4.0 (https: // createveCommons.Org/lisensi/by-sa/4.0)], dari Wikimedia Commons

Pada dasarnya, topoisomerases dapat:

-Memfasilitasi bagian dari untai DNA melalui potongan di untai yang berlawanan (topoisomerase tipe I).

-Memfasilitasi bagian dari baling -baling ganda lengkap melalui perpecahan itu sendiri, atau melalui perpecahan dalam baling -baling ganda yang berbeda (topoisomerase tipe II).

Singkatnya, topoisomerase bertindak melalui pemisahan tautan phosphodiéster, dalam satu atau dua untaian yang membentuk DNA. Kemudian mereka memodifikasi keadaan bergulir dari untaian baling -baling ganda (molemomerase topoisomerase) atau dua baling -baling ganda (molemomerase II), untuk akhirnya mengikat lagi atau mengikat ujung split.

Topoisomerase dan siklus sel

Meskipun topoisomerase I adalah enzim yang memiliki aktivitas terbesar selama fase S (sintesis DNA), itu tidak dianggap tergantung pada fase siklus sel.

Dapat melayani Anda: lipid yang dapat diaponifikasi: karakteristik, struktur, fungsi, contoh

Sedangkan aktivitas topoisomerase II lebih aktif selama fase logaritmik pertumbuhan sel dan sel pertumbuhan yang cepat.

Fungsi

Perubahan gen yang membungkus. Di antara proses di mana topoisomerase berpartisipasi, adalah:

Penyimpanan bahan genetik yang kompak

Topoisomerase memfasilitasi penyimpanan informasi genetik kompak, karena mereka menghasilkan rolling dan tumpang tindih DNA, memungkinkan sejumlah besar informasi berada dalam volume yang relatif kecil.

Akses ke informasi genetik

Jika tidak ada topoisomerase dan karakteristik uniknya, akses ke informasi yang disimpan dalam DNA tidak mungkin. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa topoisomerase secara berkala melepaskan ketegangan karena torsi yang dihasilkan dalam baling -baling DNA ganda, selama mereka yang tidak berputar, dalam proses replikasi, transkripsi dan rekombinasi.

Jika ketegangan karena torsi yang dihasilkan selama proses ini tidak dilepaskan, ekspresi gen yang rusak dapat terjadi, gangguan DNA sirkular atau kromosom, bahkan menghasilkan kematian sel.

Regulasi ekspresi gen

Perubahan konformasi (dalam struktur tiga dimensi) dari molekul DNA, mengekspos daerah spesifik, yang dapat berinteraksi dengan protein DNA. Protein ini memiliki fungsi regulasi ekspresi genetik (positif atau negatif).

Protein pengatur ekspresi genetik. Wikimedia Commons

Dengan demikian, keadaan bergulir DNA, dihasilkan oleh aksi topoisomerase, mempengaruhi regulasi ekspresi genetik.

Kekhasan topoisomerase II

Topoisomerase II diperlukan untuk perakitan kromatid, kondensasi dan kromosom dan pemisahan anak perempuan DNA selama myitosis selama myitosis.

Enzim ini juga merupakan protein struktural dan salah satu konstituen utama matriks inti sel selama antarmuka.

Jenis topoisomerase

Ada dua jenis utama topoisomerase tergantung pada apakah mereka mampu memecah satu atau dua rantai DNA.

-Topoisomerase tipe I

Monomer                 

Tipeisomerase Tipe I adalah monomer yang meringankan overwrite negatif dan positif, yang dihasilkan oleh pergerakan garpu selama transkripsi, dan selama proses replikasi dan rekombinasi gen.

Topoisomerase tipe I dapat dibagi lagi menjadi tipe 1a dan tipe 1b. Yang terakhir adalah yang ditemukan pada manusia, dan bertanggung jawab untuk menenangkan DNA.

Tirosin di tempat yang aktif

Topoisomerase 1B (Top1b) terdiri dari 765 asam amino yang dibagi menjadi 4 domain spesifik. Salah satu domain ini memiliki area yang sangat terpelihara yang berisi situs aktif dengan tirosin (Tyr7233). Semua topoisomerase hadir di situs aktif mereka tirosin dengan peran mendasar dalam seluruh proses katalitik.

Mekanisme aksi

Tyrosine dari situs aktif membentuk ikatan kovalen dengan ujung 3'-fosfat dari rantai DNA, memotongnya dan menyimpannya bersama dengan enzim, sedangkan untai DNA lain melewati perpecahan.

Itu dapat melayani Anda: flora dan fauna dari Sierra Ekuador: Spesies Representatif

Bagian dari untaian DNA lainnya melalui untai split, dicapai berkat transformasi konformasi enzim, yang menghasilkan pembukaan heliks ganda DNA.

Kemudian topoisomerase I kembali ke konformasi awal dan ligat lagi ujungnya terpisah. Ini terjadi karena proses terbalik hingga pecahnya rantai DNA, di situs katalitik enzim. Akhirnya, topoisomerase melepaskan untaian DNA.

Laju ligasi DNA lebih besar dari laju perpecahan, yang memastikan stabilitas molekul dan integritas genom.

Singkatnya, topoisomerase Tipe I:

1. Perpecahan untai.
2. Bagian dari untai lain melalui perpecahan.
3. Ligasi ujungnya terpisah.

-Topoisomerase tipe II

Lampu dim

Topoisomerase tipe II adalah enzim dimérica, yang terpecah.

Mg tergantung⁺⁺ dan ATP

Enzim ini membutuhkan magnesium (mg⁺⁺) Dan mereka juga membutuhkan energi yang berasal dari pecahnya tautan ATP Triffosphate, yang memanfaatkan terima kasih kepada ATPase.

Dua situs aktif dengan tirosin

Topoisomerase manusia sangat mirip dengan ragi (Saccharomyces cerevisiae), yang terdiri dari dua monomer (subfragmen A dan B). Setiap monomer menyajikan domain ATPASA, dan dalam subfragmen situs aktif tyrosine 782, yang dapat digabungkan DNA. Oleh karena itu, dua untaian DNA dapat bergabung dengan topoisomerase II.

Mekanisme aksi

Mekanisme aksi topoisomerase II sama dengan yang dijelaskan untuk Topoisomease I, mengingat bahwa dua rantai DNA terpecah dan tidak hanya satu.

Di situs aktif topoisomerase II ini distabilkan (melalui penyatuan kovalen dengan tirosin) sebuah fragmen baling -baling ganda DNA, disebut "fragmen g". Fragmen ini terbelah dan disimpan bersama ke situs aktif dengan ikatan kovalen.

Kemudian, enzim memungkinkan fragmen DNA lain, yang disebut "fragmen t", untuk melewati fragmen split "g", berkat perubahan konformasi enzim, yang tergantung pada hidrolisis ATP.

Topoisomerase II Liga Dua ujung "G fragmen" dan akhirnya memulihkan keadaan awalnya, melepaskan fragmen "G". Kemudian, DNA melemahkan tegangan torsi, memungkinkan proses replikasi dan transkripsi terjadi.

-Topoisomerase manusia

Genom manusia memiliki lima topoisomerase: TOP1, TOP3α, TOP3β (tipe I); dan Top2α, Top2β (Tipe II). Topoisomerase manusia yang paling relevan adalah Top1 (Topoisomerase Type IB) dan 2α (Topoisomerase Tipe II).

Inhibitor topoisomerase

-Topoisomerase sebagai tujuan serangan kimia

Karena proses yang dikatalisis oleh topoisomerase diperlukan untuk kelangsungan hidup sel, enzim ini adalah serangan yang baik untuk mempengaruhi sel -sel ganas. Oleh karena itu, topoisomerase dianggap penting dalam pengobatan banyak penyakit manusia.

Obat -obatan yang berinteraksi dengan topoisomerase saat ini sangat dipelajari sebagai zat kemoterapi terhadap sel kanker (dalam organ tubuh yang berbeda) dan mikroorganisme patogenik.

Dapat melayani Anda: glikogen: struktur, sintesis, degradasi, fungsi

-Jenis penghambatan

Obat penghambat aktivitas topoisomerase dapat:

• DNA interkalasi.
• Mempengaruhi enzim topoisomerase.
• Interkalasi ke dalam molekul di dekat situs aktif enzim sedangkan kompleks DNA-topoisomerase distabilkan.

Stabilisasi kompleks sementara yang dibentuk oleh penyatuan DNA dengan tirosin dari situs katalitik enzim, mencegah penyatuan fragmen split, yang dapat menyebabkan kematian sel.

-Obat topoisomerase obat

Di antara senyawa yang menghambat topoisomerase, adalah berikut ini.

Antibiotik Antitumor

Antibiotik digunakan untuk melawan kanker, karena mereka mencegah pertumbuhan sel tumor, biasanya mengganggu DNA mereka. Mereka biasanya disebut antibiotik antineoplastik (melawan kanker). Actinomycin D, misalnya, mempengaruhi topoisomerase II dan digunakan pada tumor Wilms pada anak -anak dan pada rabdomiosarcomas.

Anthracyclines

Anthracyclines adalah, di antara antibiotik, dari obat anti -kanker yang paling efektif dan spektrum yang lebih luas. Mereka digunakan dalam pengobatan kanker paru -paru, ovarium, rahim, lambung, kandung kemih, payudara, leukemia dan limfoma. Diketahui bahwa itu mempengaruhi topoisomerase II dengan interkalasi dalam DNA.

Antracycline terisolasi pertama dari suatu aktinobakteri (Streptomyces peucetius) Itu adalah Daunorubicin. Selanjutnya, doxorubicin disintesis di laboratorium, dan epirubisin juga digunakan, dan idarubisin.

Antraquinones

Antraquinon atau antracenedas adalah senyawa yang berasal dari antrasena, mirip dengan antrasiklin, yang mempengaruhi aktivitas topoisomerase II dengan interkalasi dalam DNA. Mereka digunakan untuk kanker payudara metastasis, limfoma non -hodgkini (LNH) dan leukemia.

Obat -obatan ini ditemukan pada pigmen beberapa serangga, tanaman (Frogula, Sen, Rhibarb), lumut dan jamur; serta di La Hoelita, yang merupakan mineral alami. Tergantung pada dosis Anda, mereka bisa menjadi karsinogenik.

Di antara senyawa -senyawa ini, kami memiliki Mythoxantrona dan analognya losxantrona. Ini mencegah proliferasi sel tumor ganas, bergabung dengan DNA secara ireversibel.

Epidofilotoksin

Podofilotoxins, seperti epidofilotoksin (VP-16) dan teniposide (VM-26), membentuk kompleks dengan topoisomerase II. Mereka digunakan untuk melawan paru -paru, kanker testis, leukemia, limfoma, kanker ovarium, karsinoma payudara dan tumor intrakranial ganas, antara lain. Diisolasi dari tanaman Podophyllum notatum Dan P. Peltatum.

Analog Campptotecinas

Campotecinas adalah senyawa yang menghambat topoisomerase I, dan di antaranya adalah irinotecan, topote.

Senyawa ini telah digunakan melawan usus besar, paru -paru dan kanker payudara, dan secara alami diperoleh dari kerak dan daun spesies pohon Camptotheca Accuminata dari Cina dan Tibet.

Penghambatan alami

Perubahan struktural topoisomerase I dan II juga dapat terjadi dengan cara yang sepenuhnya alami. Ini bisa terjadi selama beberapa peristiwa yang memengaruhi proses katalitik Anda.

Di antara perubahan ini, pembentukan diameter pirimidin, ketidakcocokan basa nitrogen dan peristiwa lain yang disebabkan oleh stres oksidatif dapat dikutip.

Referensi

1. Liu, l. F. (1994). DNA Topoisomerase: Obat Penargetan Topoisomerase. Pers Akademik. hlm 307
2. Osheroff, n. dan bjorsti, m. (2001). DNA topoisomerase. Enzimologi dan obat -obatan. Vol. Ii. Pers manusia. Hal 329.