Struktur asetilkolinesterase, fungsi dan inhibitor
- 2535
- 418
- Frederick Pfeffer
Itu Acetylcholinesterase (Acetylcholine Acetylsa Hydrolese, EC 3.1.1.7) Ini adalah enzim yang terutama ada di sistem saraf pusat. Tugasnya, sesuai namanya, adalah pemrosesan hidrolitik dari asetilkolin neurotransmitter.
Ini adalah enzim yang terkait dengan membran sel yang bekerja bersama dengan penerima asetilkolin untuk memediasi eksitasi sel postsinaptik dan yang mekanisme katalitiknya secara mengejutkan cepat.
Struktur asetilkolinesterase (Sumber: Wikimedia Commons)Dari sudut pandang mekanis, enzim ini dapat dilihat sebagai serin-hidrolase, dan dalam domain katalitik situs aktifnya mengandung triad dari karakteristik asam amino dari protease: serin, histidin dan residu asam. Namun, residu asam adalah glutamat, sedangkan protease biasanya memiliki aspartat.
Struktur asetilkolin (Sumber: Alinebloom [CC BY-SA 4.0 (https: // createveCommons.Org/lisensi/by-sa/4.0)] via Wikimedia Commons)Salah satu pengamatan pertama yang menghubungkan aktivitas katalitik asetilkolinesterase dengan jaringan saraf kolinergik dan jaringan otot adalah yang dibuat oleh Dale pada tahun 1914; Selanjutnya telah ditentukan bahwa itu juga ada pada neuron non-kolorik dan sel hematopoietik, osteogenik dan neoplastik.
Berkat studi tentang berbagai organisme, saat ini diketahui bahwa enzim hadir dalam membran berbagai jenis sel seperti eritrosit, sel saraf dan otot, organ listrik dan lainnya.
[TOC]
Struktur
Struktur tersier dan kuaterner
Dalam kondisi alami atau "in vivo ", Acetylcholinesterase adalah enzim polimorfik yang terdiri dari beberapa subunit katalitik lebih atau kurang 80 kDa, yang dikumpulkan untuk membentuk struktur oligomer (dari beberapa subunit).
Kuantitas dan kompleksitas subunit ini tergantung pada jenis sel dan spesies yang dipertimbangkan.
Beberapa bentuk enzimatik yang paling kompleks memiliki subunit katalitik dengan bentuk globular (g) atau asimetris (a) yang dihubungkan oleh jembatan disulfida. Jembatan disulfida adalah ikatan kovalen yang terbentuk antara dua molekul belerang dari gugus Tiol (-sh) dari dua residu dari asam kode sistein.
Setiap subunidad g berisi situs aktif tunggal, sedangkan subunit A biasanya ditandai dengan menyajikan tiga domain struktural, yaitu: subunit katalitik, ekor kolagen yang kaya akan glisin, hidroksiprolin dan limbah hidroksilisin lainnya, dan ekor non-kolagenik lainnya (berbeda dari kolagen).
Bentuk asimetris asetilkolinesterase dikenal sebagai A12, A8 dan A4, yang masing -masing memiliki subunit katalitik 12, 8 dan 4.
Dapat melayani Anda: flora dan fauna dari Afrika: spesies representatifSecara umum, residu dari domain katalitik di situs aktif berada di wilayah "dalam" subunit, yang dapat dilihat sebagai kontradiktif sehubungan dengan kecepatan cepat reaksi yang mengkatalisasi enzim ini dan tidak dapat diaksesnya substrat terhadap substrat untuk situs -situs ini.
Terlepas dari polimorfisme enzim, subunit globular dan asimetris memiliki aktivitas katalitik yang serupa.
Varian
Beberapa sel selain sel saraf, karena eritrosit menghasilkan enzim yang didominasi globular, dimetri dan sebagian besar terkait dengan enzim asetilkolin dengan permukaan luar membran plasma.
Enzim eritrosit, meskipun kompleksitas yang kurang struktural, juga merupakan enzim amfipatik, yang domain katalitik aktifnya ditemukan di daerah hidrofilik yang besar, sedangkan domain hidrofobik, yang mengandung wilayah karboksil terminal, bertanggung jawab untuk mempertahankannya di membran.
Struktur utama
Banyak pengetahuan terkini tentang urutan asetilkolinesterase muncul dari studi enzim Californica Torpedo, Ikan garis yang hidup di Samudra Pasifik dan yang secara tradisional digunakan sebagai organisme model untuk mempelajari protein sistem saraf yang berbeda.
Subunit asetilkolinesterase disintesis sebagai pro-protein yang kemudian diproses untuk menimbulkan subunit yang matang. Setiap subunit terdiri dari polipeptida sekitar 575 asam amino dan 65 kDa berat molekul, yang meningkat dengan penambahan 7-8% limbah karbohidrat (glikosilasi).
Aktivitas katalitik dari situs aktif subunit ditentukan oleh residu serin di posisi 200, yang berada di wilayah "dalam" dari subunit katalitik.
Varian atau isoform yang berbeda dari enzim ada dalam organisme berkat tempat yang berbeda untuk "Penyambungan alternatif " dari utusan pra-ARN di kedua ujungnya (5 'dan 3'). Urutan terminal karboksil dari isoform masing-masing subunit adalah yang menentukan perakitan oligomer satu sama lain.
Fungsi
Acetylcholinesterase adalah enzim dengan beberapa fungsi biologis yang tidak selalu terkait satu sama lain. Dibuat dibuktikan oleh ekspresi diferensialnya selama embriogenesis, ekstensi saraf embrionik, perkembangan otot dan sintogenesis.
Seperti ditekankan sebelumnya, ia memiliki fungsi penting dalam hidrolisis asetilkolin yang cepat dan oleh karena itu dalam regulasi efeknya pada ruang sinaptik neuromuskuler atau di ruang sinaptik kolorik.
Itu dapat melayani Anda: aplikasi biologi di ternakContoh fungsinya adalah kontraksi otot rangka, yang terjadi berkat jenis sinaps kimia yang dikenal sebagai plak motorik, yang terletak di antara neuron motorik dan serat otot.
Dalam sinaps ini ratusan vesikel yang dimuat dengan asetilkolin tercapai, yang dilepaskan dari neuron motorik untuk penyebaran impuls listrik.
Proses neurotransmisi ini cukup kompleks, namun, partisipasi asetilkolinesterase sangat penting untuk penghentian transmisi sinaptik yang tergantung pada neurotransmitter asetilkolin, karena harus terdegradasi dan kemudian menyebar di luar cleft sinaptik untuk diselesaikan dengan rangsangan membran.
Dengan demikian, enzim asetilkolinesterase bertanggung jawab untuk mengatur konsentrasi pemancar ini dalam sinapse neuromotora.
Fungsi "non -klasik" lainnya dari enzim terkait dengan neuritogenesis atau pertumbuhan sel saraf; Dengan proses adhesi sel, sinaptogenesis, aktivasi neuron-dopamin dalam zat hitam otak tengah, proses hematopoietik dan puitis trombus, antara lain.
Inhibitor
Inhibitor asetilkolinesterase bekerja yang dihidrolisis menjadi asetilkolin, sehingga meningkatkan tingkat dan durasi aksi neurotransmitter ini. Mereka dapat diklasifikasikan, sesuai dengan mekanisme tindakan mereka, sebagai reversibel dan tidak dapat dibalikkan.
Inhibitor yang tidak dapat diubah
Mereka adalah mereka yang secara ireversibel menghambat aktivitas hidrolitik asetilkolinesterase karena persimpangan kovalen mereka ke residu serin di situs aktif enzim tersebut. Kelompok ini terutama terdiri dari organofosfat.
Secara umum, ini adalah senyawa aktif yang ada di banyak insektisida dan bertanggung jawab atas sejumlah besar kematian karena keracunan. Mereka adalah ester atau tiole yang berasal dari asam fosfor, fosfonik, fosfin atau fosforamídico.
Sarin, Tabun, Soman dan Cyclosarin adalah salah satu senyawa paling beracun yang disintesis oleh manusia karena mereka dapat membunuh manusia dengan menginduksi kegagalan pernapasan dan peredaran darah karena blokade asetilkolinesterase dalam sistem saraf periferal periferal periferal.
Struktur molekuler inhibitor organofosfat "Sarín" (Sumber: Sivizius [domain publik] melalui Wikimedia Commons)Sarin, misalnya, adalah "gas saraf" yang telah digunakan sebagai senjata kimia untuk penggunaan teroris.
Inhibitor reversibel
Urutan kelompok klasifikasi ini inhibitor kompetitif dan non -kompetitif yang bekerja melalui karbamilasi transien dan reversibel dari residu serin di situs aktif dan banyak yang telah disintesis dan dimurnikan dari sumber tanaman atau jamur.
Dapat melayani Anda: Sokes: Karakteristik, Struktur, FungsiKarbamat seperti physostigmine dan neostigmine adalah inhibitor reversibel yang digunakan sebagai obat untuk pengobatan penyakit seperti glaukoma dan miastenia gravis, masing -masing.
Agen terapeutik lain dari kelompok ini juga digunakan untuk pengobatan penyakit Alzheimer, Parkinson's Parkinson, obstruksi usus pasca operasi (ileus pasca operasi), distensi kandung kemih dan sebagai penangkal overdosis dengan antikolinergik.
Butirilcolinesterase
Mekanisme alami yang menarik terhadap beberapa zat penghambat asetilkolinesterase berkaitan dengan partisipasi enzim yang kurang spesifik yang dikenal sebagai butirilcolinesterase.
Enzim ini juga mampu menghidrolisis.
Acetylcholinesterase dan penyakit Alzheimer
Telah ditunjukkan bahwa asetilkolinesterase membentuk kompleks yang stabil dengan komponen karakteristik Seniles dari patologi. Selain itu, beberapa pola glikosilasi enzim ini telah terkait dengan keberadaan dan pembentukan plak amiloid di otak.
Banyak inhibitor reversibel asetilkolinesterase, oleh karena itu, telah digunakan sebagai obat generasi pertama untuk pengobatan penyakit ini dan kondisi neurodegeneratif terkait lainnya. Di antara mereka adalah Donepezilo, Rivastigmina dan Galantamine.
Referensi
- Dvir, h., Silman, i., Harel, m., Rosenberry, t. L., & Sussman, J. L. (2010). Acetylcholinesterase: dari struktur 3D ke fungsi. Interaksi kimia-biologis, 187, 10-22.
- Houghton, hlm., Ren, dan., & Howes, m. (2006). Inhibitor asetilkolinesterase dari tanaman dan jamur. Laporan Produk Alami, 23, 181-199.
- Krsti, d. Z., Lazarevi, t. D., Bond, a. M., & Vasi, v. M. (2013). Inhibitor Acetylcholinesterase: Farmakologi dan Toksikologi. Neurofarmasi saat ini, sebelas, 315-335.
- Mukherjee, hlm. K., Kumar, v., Buruk, m., & Houchton, P. J. (2007). Inhibitor asetilkolinesterase dari tanaman. Fitomedis, 14, 289-300.
- Quinn, d. M. (1987). Acetylcholinesterase: Struktur enzim, dinamika reaksi, dan keadaan transisi virtual. Chem. Putaran., 87, 955-979.
- Racchi, m., Mazzucchelli, m., Porrello, e., Lanni, c., & Govoni, s. (2004). Inhibitor Acetylcholinesterase: Aktivitas Baru Molekul Lama. Penelitian Farmakologis, lima puluh, 441-451.
- Rosenberry, t. (1975). Acetylcholinesterase. Kemajuan dalam Enzimologi dan Bidang Terkait Biologi Molekuler, 43, 103-218.
- Soreq, h., & Seidman, s. (2001). Acetylcholinesterase - Peran baru untuk aktor lama. Ulasan Alam, 2, 294-302.
- Tales, v. N. (2001). Asetilkolinesterase pada penyakit Alzheimer. Mekanisme penuaan dan pengembangan, 122, 1961-1969.
- « Karakteristik, struktur dan fungsi ribulosa
- 14 Jenis Kontrak Ketenagakerjaan dan Karakteristiknya »