Struktur Dehidrogenase Succinato, Fungsi, Regulasi, Penyakit

SUccinato dehydrogenase (SDH), juga dikenal sebagai kompleks II dari rantai transpor elektron, ini adalah kompleks protein mitokondria dengan aktivitas enzimatik yang bekerja baik dalam siklus Krebs dan dalam rantai konveyor elektron (pernapasan sel).

Ini adalah enzim yang ada di semua sel aerobik. Dalam eukariota itu adalah kompleks yang terkait erat dengan membran mitokondria internal, sedangkan di prokariota ditemukan dalam membran plasma.

Skema Umum Kompleks Mitokondria Dehidrogenase (Sumber: diri saya, berdasarkan vektorisasi fvasconcellos. / Domain publik, melalui Wikimedia Commons)

Dehidrogenase Suksinat yang kompleks, ditemukan sekitar tahun 1910 dan dimurnikan untuk pertama kalinya pada tahun 1954 oleh Singer dan Kearney, telah dipelajari secara luas karena beberapa alasan:

- Ini bekerja baik dalam siklus Krebs (siklus asam sitrat atau siklus asam trikarboksilat) dan dalam rantai transpor elektron (mengkatalisasi oksidasi suksinat menjadi fumarat)

- Aktivitasnya diatur oleh aktivator dan inhibitor yang berbeda dan

- Ini adalah kompleks yang terkait dengan: Besi yang tidak terkait dengan gugus hemo, labyl sulfur dan dyucleotides dari Flavina adenina (FAD)

Ini diberi kode oleh genom nuklir dan telah terbukti bahwa mutasi pada empat gen yang mengkodifikasi masing -masing subunitnya (a, b, c dan d) menghasilkan berbagai gambar klinis, yaitu, mereka bisa sangat negatif dari titik tersebut Pandangan integritas fisik manusia.

[TOC]

Struktur

Dehydrogenase suksinat enzim dibentuk oleh empat subunit (heterotarámero) yang dikodekan oleh genom nuklir, sehingga merupakan satu -satunya kompleks fosforilasi oksidatif dalam rantai konveyor elektron yang tidak memiliki subunit yang dikodekan oleh genom mitokondria mitokondria apa pun yang dikodekan oleh mitokondria mitokondria.

Selain itu, kompleks ini adalah satu -satunya yang tidak memompa proton melalui membran mitokondria internal selama aksi katalitiknya.

Menurut penelitian berdasarkan kompleks enzimatik sel jantung babi, dehidrogenase suksinat kompleks terdiri dari:

- A "kepala" Hidrofilik yang meluas dari membran mitokondria internal ke matriks mitokondria dan

- A "garis" Hidrofobik yang tertanam dalam membran mitokondria internal dan yang memiliki segmen kecil yang diproyeksikan menuju ruang intermembran yang larut dari mitokondria

Struktur Dehidrogenase Suksinat Kompleks (Sumber: Zephyris di Bahasa Inggris Wikipedia/CC BY-SA (http: // CreativeCommons.Org/lisensi/by-sa/3.0/) via Wikimedia Commons)

Struktur porsi hidrofilik

Kepala hidrofilik terdiri dari SDHA (70 kDa) dan SDHB (27 kDa) (SDH1 dan SDH2 dalam ragi) dan ini terdiri dari pusat katalitik kompleks.

Subunit SDHA dan SDHB mengandung kofaktor redoks yang berpartisipasi dalam transfer elektron ke ubiquinone (koenzim Q10, molekul yang mengangkut elektron antara kompleks pernapasan I, II dan III).

Subunit SDHA memiliki kofaktor FAD (koenzim yang berpartisipasi dalam reaksi reduksi oksida) bersama-sama dengan strukturnya, hanya di lokasi persimpangan untuk suksinat (substrat utama enzim).

Subunit SDHB memiliki 3 pusat gula-gula (FE-S) yang memediasi transfer elektron ke ubiquinone. Salah satu pusat, 2fe-2s, berada di dekat situs FAD subunit SDHA dan yang lainnya (4fe-4s dan 3Fe-4s) berdekatan dengan yang pertama.

Dapat melayani Anda: filogeni

Perlu dicatat bahwa studi struktural menunjukkan bahwa subunit SDHB membentuk antarmuka antara domain katalitik hidrofilik dan domain "jangkar" ke membran (hidrofobik) dari kompleks.

Struktur porsi hidrofobik

Domain membranal kompleks, sebagaimana dinyatakan, terdiri dari SDHC (15 kDa) dan SDHD (12-13 kDa) (SDH3 dan SDH4 dalam ragi), yang merupakan protein membran komprehensif yang terbentuk, masing-masing, oleh 3 pemberi transmembranal).

Domain ini mengandung bagian hemo B Bergabung dalam antarmuka antara subunit SDHC dan SDHD, di mana masing -masing dari dua ligan histidin yang membuat mereka tetap bersama.

Dalam enzim ini dua situs serikat untuk ubiquinona telah terdeteksi: salah satu afinitas hebat dan satu dari afinitas rendah.

Situs afinitas tinggi, yang dikenal sebagai Qp (P oleh proksimal) Menghadap ke matriks mitokondria dan dibentuk oleh residu asam amino spesifik yang terletak di subunit SDHB, SDHC dan SDHD.

Situs afinitas rendah, juga disebut Qd (D oleh distal) Ini, di bagian membran mitokondria internal di mana kompleks dimasukkan, lebih dekat ke ruang intermembran, yaitu, lebih jauh dari matriks organelle.

Bersama -sama, kompleks total memiliki berat molekul mendekati 200 kDa dan telah ditentukan bahwa ia memiliki rasio 4.2-5.0 flavin nanomole per miligram protein dan 2-4 g zat besi untuk setiap mol flavina.

Fungsi

Dehydrogenase kompleks komplogen enzimatik memenuhi fungsi penting dalam mitokondria, karena tidak hanya berpartisipasi dalam siklus Krebs (di mana ia berpartisipasi dalam degradasi asetil -KO), tetapi juga bagian dari rantai pernapasan, yang didasarkan pada produksi energi ATP yang dibentuk ATP) yang dibuat ATP ATP), yang dibuat ATP), dibentuk ATP ATP), dibentuk ATP ATP), tetapi dibentuk ATP energi), dibentuk ATP energi) ATP), dibentuk ATP energi), dibentuk ATP energi), dibentuk ATP energi), dibentuk oleh ATP energi),.

Dengan kata lain, ini adalah enzim utama untuk metabolisme perantara dan produksi aerobik ATP.

- Itu bertanggung jawab atas oksidasi suksinat menjadi fumarat dalam siklus asam sitrat

- Ini memberi makan kompleks III rantai konveyor elektron dengan elektron yang berasal dari oksidasi suksinat, yang membantu mengurangi oksigen dan membentuk air

- Transportasi elektron menghasilkan gradien elektrokimia melalui membran mitokondria internal, yang mendukung sintesis ATP

Sebagai alternatif, elektron dapat digunakan untuk mengurangi molekul dari "kumpulan" ubiquinonas, menghasilkan peredam yang diperlukan untuk mengurangi anion superoksida yang berasal dari rantai pernapasan yang sama atau yang berasal dari sumber eksogen.

Succinate Complex Degidrogenasa (Sumber: JohnHFST / Domain Publik, via Wikimedia Commons)

Bagaimana tindakannya?

Subunit A dari kompleks (yang secara kovalen terkait dengan fad coenzyme) bergabung dengan substrat, fumarat dan suksinat, serta regulator fisiologisnya, oksalasetat (inhibitor kompetitif) dan ATP.

ATP menggantikan penyatuan antara oksalasetat dan kompleks SDH dan, kemudian, elektron yang "masa lalu" dari suksinat ke subunit SDHA ditransfer ke gugus atom besi dan sulfur yang ada dalam subunit SDHB dengan menggunakan coenzyme fad fad coenzyme yang hadir dengan coenzyme melalui coenzyme coenzyme dengan coenzyme dengan coenzyme dengan coenzyme dengan coenzyme dengan coenzyme dengan coenzyme melalui coenzyme coenzyme dengan menggunakan coenzyme coenzyme melalui coenzyme coenzyme coenzyme coenzyme coen.

Dapat melayani Anda: myosin: karakteristik, struktur, jenis dan fungsi

Dari subunit B, elektron ini mencapai situs hemo B dari subunit SDHC dan SDHD, dari mana mereka "dikirim" ke koenzim Quinonas melalui situs serikat mereka ke Quinonas.

Aliran elektronik dari suksinat melalui transporter ini dan bahkan akseptor akhir, yaitu oksigen, digabungkan dengan sintesis 1.5 Molekul ATP untuk setiap torsi elektronik melalui fosforilasi rantai pernapasan.

Cacat Inzima

Telah dilaporkan bahwa mutasi pada gen yang mengkodekan subunit A dari dehidrogenase suksinat kompleks dapat menyebabkan ensefalopati selama masa kanak -kanak, sementara itu mutasi pada gen yang mengkode subunit B, C dan D telah dikaitkan dengan pembentukan tumor.

Peraturan

Aktivitas dehidrogenase suksinat kompleks dapat diatur dengan modifikasi pasca -translasi seperti fosforilasi dan asetilasi, Meskipun penghambatan situs aktif juga dapat terjadi.

Asetilasi beberapa limbah lisin dapat mengurangi aktivitas enzim ini dan proses ini dilakukan oleh enzim asetilase yang dikenal sebagai SIRT3; Fosforilasi memiliki efek yang sama pada enzim.

Selain modifikasi ini, kompleks SDH juga diatur oleh perantara dari siklus Krebs, khususnya Oxalacetate dan suksinat. Oxalasetate adalah inhibitor yang kuat, sedangkan suksinat mendukung disosiasi oksalasetat, berfungsi sebagai aktivator.

Dehidrogenase defisiensi impulinasi

Dehidrogenase defisiensi suksinat adalah kelainan rantai pernapasan anomali atau mitokondria. Kekurangan ini disebabkan oleh mutasi SDHA (atau SDHAF1), SDHB, SDHC dan SDHD.

Investigasi yang berbeda telah menunjukkan mutasi homozigot dan heterozigot pada gen ini, terutama SDHA. Mutasi gen -gen ini menyebabkan substitusi asam amino dalam protein (di salah satu SDHA, B, C atau D), atau gagal yang mengkodifikasi protein pendek yang tidak normal.

Oleh karena itu, substitusi asam amino dan pengkodean protein pendek abnormal, menimbulkan gangguan atau perubahan enzim SDH, yang menyebabkan kegagalan dalam kapasitas optimal mitokondria untuk menghasilkan energi. Inilah yang oleh para ilmuwan disebut sebagai gangguan rantai pernapasan mitokondria.

Gangguan ini dapat diekspresikan dalam manusia secara fenotip dalam banyak hal. Yang paling terkenal adalah: kekurangan atau kurangnya perkembangan linguistik, quadruplex spastik, kontraksi tidak disengaja otot (distonia), kelemahan otot, dan miokardiopati, di antara masalah terkait lainnya.

Beberapa pasien dengan defisiensi suksinat dehidrogenase dapat memanifestasikan penyakit Leight atau sindrom Kearns-Saire.

Bagaimana defisiensi suksinat yang didehidrogenasi terdeteksi?

Studi tertentu menunjukkan penggunaan tes dan analisis kualitatif, serta kuantitatif, enzimatik, analisis biokimia rantai pernapasan. Lainnya, di sisi lain, menyarankan ekspansi lengkap oleh reaksi rantai polimerase (PCR) dari ekson subunit yang diteliti dan kemudian, sekuensing masing -masing.

Siklus asam trikarboksilat (siklus Krebs). Diambil dan diedit dari: Narayanese, Wikiuserpedia, Yassinemrabet, Totobaggins (diterjemahkan ke dalam bahasa Spanyol oleh Alejandro Porto) [CC BY-SA 3.0 (https: // createveCommons.Org/lisensi/by-sa/3.0)].

Penyakit terkait

Ada banyak ekspresi fenotipik yang dihasilkan oleh gangguan rantai pernapasan mitokondria, karena defisiensi suksinat dehidrogenase. Namun, ketika itu tentang sindrom atau penyakit, ada pembicaraan berikut.

Dapat melayani Anda: 8 siklus biogeokimia terpenting (deskripsi)

Sindrom Leight

Ini adalah penyakit neurologis progresif, yang terkait dengan mutasi pada genom nuklir (dalam kasus dehidrogenase suksinat ini), yang mempengaruhi kompleks piruvat-dishidrogenase ke rute fosforilasi oksidatif.

Gejala muncul sebelum tahun pertama individu, tetapi dalam kasus atipikal, gejala pertama selama masa remaja telah diamati.

Di antara gejala yang paling sering diamati adalah: hipotonia dengan kehilangan kontrol sefalic, gerakan tidak disengaja, muntah berulang, masalah pernapasan, ketidakmampuan untuk menggerakkan sel darah mata, piramida dan tanda -tanda ekstrapiramidal di antara yang lain. Kejang tidak terlalu umum.

Ada kemungkinan bahwa penyakit ini dapat dideteksi dalam diagnosis prenatal. Penyembuhan atau pengobatan tertentu tidak diketahui, tetapi beberapa spesialis menyarankan perawatan dengan vitamin atau kofaktor tertentu.

Gastrointestinal Stroma Tumor (GIST)

Umumnya disebut GIST, itu adalah jenis tumor saluran pencernaan, yang umumnya berkembang di daerah seperti lambung atau usus kecil. Dipercayai bahwa penyebabnya adalah karena kelompok sel -sel yang sangat khusus yang disebut sel ICC atau sel interstitial Cajal.

Pertimbangan lain tentang penyebab GIST, adalah mutasi jenis gen tertentu, yang menurut beberapa penulis menyebabkan 90% tumor. Gen yang terlibat adalah: kit, gen pdgfra, dehydrogenase succinate (SDH) - miskin.

Dehidrogenase suksinat (SDH) - buruk, terjadi terutama pada wanita muda, menghasilkan tumor lambung dan dengan frekuensi relatif menghasilkan metastasis pada kelenjar getah bening. Persentase kecil terjadi pada anak -anak dan dalam kebanyakan kasus, itu disebabkan oleh kurangnya ekspresi subunit SDHB.

Sindrom Kearns-Sayre

Telah ditentukan bahwa beberapa pasien dengan kekurangan dehidrogenase suksinat dapat memanifestasikan sindrom Kearns-Sayre. Penyakit ini terkait dengan gangguan mitokondria, dan ditandai dengan tidak adanya pergerakan balon mata.

Karakteristik lain dari penyakit ini adalah retinitis pigmen, tuli, kardiomiopati dan kondisi sistem saraf pusat. Biasanya gejala -gejala ini diamati sebelum pasien berusia 20 tahun. Tidak ada diagnosis prenatal untuk kondisi ini.

Juga tidak obat untuk penyakit ini. Perawatannya paliatif, yaitu hanya berfungsi untuk mengurangi efek penyakit, bukan obatnya. Di sisi lain, meskipun tergantung pada jumlah organ yang terkena dan perawatan medis yang diterima, harapan hidup relatif normal.

Referensi

1. Ackrell, b. KE., Kearney, e. B., & Singer, T. P. (1978). [47] Dehidrogenase suksinat mamalia. Dalam Metode dalam Enzimologi (Vol. 53, hlm. 466-483). Pers Akademik.
2. Brère, J. J., Favier, J., Ghouzzi, v. DAN., Djoudi, f., Benit, hlm., Gimenez, a. P., & Rustin, P. (2005). Succinate Dehydrogenase deficicy pada manusia. Ilmu Kehidupan Seluler dan Molekuler CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, g., Schröder, i., Gunalus, r. P., & Maklashina, dan. (2002). Succinate Dehydrogenase dan Fumerate Redactase dari Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, dan., & Davis, k. KE. (1971). Succinate dehydrogenase. yo. Pemurnian, sifat molekuler, dan substruktur. Biokimia, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, l. KE. R. S., & Rutberg, L. KE. R. S. (1981). Succinate Dehydrogenase-A Review Komparatif. Ulasan Mikrobiologis, 45 (4), 542.
6. Nelson, d. L., Lehninger, a. L., & Cox, m. M. (2008). Prinsip -prinsip biokimia lehninger. Macmillan.
7. Rutter, J., Sayap, d. R., & Schiffman, J. D. (2010). Succinate Dehydrogenase-Assembly, Regulasi dan Peran dalam Milik Manusia. Mithochondrion, 10 (4), 393-401.